本文的中心是周瑜智设反间计，全文以设计、用计、中许为情节主线，结构完整。
设计部分着墨不多，显示出周瑜的足智多谋。蒋干往江东做说客，周瑜“与众将附耳低言”，“众皆应命迈去”，顷刻之间，他便设下周密的布局，对蒋干展开了他的反间计。
用计部分精彩地描写了周瑜一步步地实施反间计的过程。首先，周瑜单刀直入，话锋直逼蒋干：“子翼良苦，远涉江湖，为曹氏作说客耶?”面对这一质问，蒋干一下子慌了手脚，暴露了眼高手低、志大才疏的面目，勉强维持着“故人”的面子，却无从施展“说客”的伎俩。接着，周瑜汇聚江东英杰，大摆筵席，以示对蒋干的隆重欢迎，群英会上迷敌人。饮至“半酣”，周瑜领蒋干步出帐外，有意让他看到东吴军容整肃、粮草丰足的场景，以显示自己实力的强大与抗曹的决心。几个回合交锋下来，周瑜居高临下，步步紧逼；蒋干则如笼中困兽，进退失据，狼狈不堪。但是，蒋干已经在曹操面前夸下海口，怎敢空手而回?于是，周瑜就展开了反间计的又一步，诱使蒋干盗书。当晚，周瑜邀蒋干抵足而眠。周瑜佯装酩酊大醉，和衣而卧，呕吐狼藉，故意给蒋干制造空隙。蒋干得到“密信”，想到凭此可免劳而无功的训斥还会得到重赏，一时大喜过望，“将书暗藏于衣内”。而后，周瑜又通过一系列言行，增强了书信的真实性。蒋干自以为得计，连忙唤起随身小童；以与周瑜“同窗契友”的关系“径出辕门”。
中计部分写曹操见了密信，又听蒋干一番口舌，本就多疑的他不禁大怒，将蔡、张二人斩首。等他恍然太悟时，已是悔之晚矣。至此，周瑜的反间计获得了完全的成功。